他泽司他的作用机制是什么?如何起到治疗的作用? 他泽司他是一种口服的EZH2(zeste同源物2增强子)抑制剂,其作用机制主要围绕EZH2酶的功能调控展开。EZH2是多梳抑制复合物2(PRC2)的核心催化亚基,通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化(H3K27me3),参与染色质结构的重塑,从而抑制靶基因的转录表达。
在正常细胞中,EZH2的活性受到严格调控,维持细胞增殖、分化和凋亡的平衡;但在某些肿瘤中,EZH2发生功能获得性突变(如Y641、A677、A687位点突变)或异常高表达,导致H3K27me3水平异常升高,进而持续性沉默抑癌基因(如CDKN2A、DUSP4等),促进肿瘤细胞的无限增殖、侵袭和转移。
他泽司他通过与EZH2的催化结构域竞争性结合,直接抑制其甲基转移酶活性:对于携带突变的EZH2,药物能特异性阻断突变酶对H3K27的过度甲基化;对于野生型EZH2,长期抑制也可降低H3K27me3的整体水平。这种抑制作用会打破肿瘤细胞中异常的表观遗传调控网络,使原本被沉默的抑癌基因重新激活,恢复细胞周期调控、凋亡诱导等正常功能。