塞利尼索如何被研发上市的?上市后临床反馈怎么样? 塞利尼索的研发历程始于对核输出蛋白XPO1(Exportin 1)的深入研究。科学家们发现,XPO1在多种肿瘤细胞中过度表达,它通过将抑癌蛋白(如p53、p21等)输出到细胞核外并降解,从而促进肿瘤的发生和发展。基于这一机制,Karyopharm Therapeutics公司(后与德琪医药合作在亚太地区开发)启动了针对XPO1的小分子抑制剂研发项目。
经过大量化合物筛选和优化,塞利尼索(Selinexor)作为第一代口服选择性核输出抑制剂(SINE)被成功开发出来,它能特异性结合XPO1的口袋结构,抑制其核输出功能,使抑癌蛋白在细胞核内累积,从而恢复其抗肿瘤活性。 在临床试验阶段,塞利尼索最初聚焦于血液系统恶性肿瘤。2019年7月,美国FDA基于STORM试验(一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱb期临床试验)的结果,加速批准塞利尼索联合地塞米松用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM),这些患者至少接受过四线治疗且对多种疗法耐药。
该试验显示,在122例可评估患者中,总缓解率(ORR)达到25.4%,中位缓解持续时间(DOR)为3.8个月。此后,多项临床试验进一步拓展了其适应症,包括与硼替佐米和地塞米松联合用于治疗既往接受过至少一线治疗的多发性骨髓瘤(BOSTON试验,ORR达76.4%),以及单药治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(SADAL试验,ORR为29%,其中完全缓解率达13%),并相继获得FDA批准。在实体瘤领域,塞利尼索也在开展临床试验,探索其在子宫内膜癌、脂肪肉瘤等多种实体瘤中的疗效。