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详细说明书*

<p>KISQALI（ribociclib）瑞博西林与芳香酶抑制剂联合用作初始内分泌治疗，用于治疗绝经后妇女的激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期或转移性乳腺癌。</p>

<h4>给药和管理</h4>

<p>KISQALI（ribociclib）瑞博西林的推荐剂量是口服600mg（三片200mg薄膜包衣片剂），连续21天每天一次，然后7天休息，导致28天的完整周期。KISQALI（ribociclib）瑞博西林可以带或不带食物。</p>

<p>KISQALI（ribociclib）瑞博西林与来曲唑 2.5 mg在整个28天周期中每天服用一次。参考来曲唑的完整处方信息。用于给药和与其他芳香酶一起给药抑制剂的请参阅适用的完整处方信息。</p>

<p>患者应在每天大约相同的时间服用KISQALI（ribociclib）瑞博西林和来曲唑，最好是在早晨服用。</p>

<p>如果患者在服用剂量后呕吐或者错过剂量，那么当天不应该服用额外的剂量。下一次处方剂量应在平时进行。KISQALI（ribociclib）瑞博西林片剂应全部吞服（吞服前不应咀嚼，压碎或分开片剂）。如果碎片破裂，破裂或不完整，则不应摄入任何药片。</p>

<p>KISQALI（ribociclib）瑞博西林</p>

<p>起始剂量 600毫克/天  3片200毫克片剂<br />
首次减少剂量 400毫克/天  2片200毫克片剂<br />
第二次剂量减少 200毫克/天  1片200毫克片剂</p>

<h5>用于强CYP3A抑制剂的剂量调整</h5>

<p>避免同时使用强力CYP3A抑制剂的KISQALI，并考虑使用CYP3A抑制潜力较小的替代药物。如果必须共同施用强CYP3A抑制剂，则每天一次将KISQALI剂量减少至400mg。如果停用强抑制剂，则将KISQALI剂量（在强CYP3A抑制剂的至少5个半衰期后）改为强CYP3A抑制剂开始前使用的剂量。</p>

<h5>肝功能损害的剂量调整</h5>

<p>轻度肝功能损害患者无需调整剂量（Child-Pugh A级）。对于中度（Child-Pugh B级）和严重肝功能损害（Child-Pugh C级）患者，推荐的起始剂量为每日400 mg KISQALI（ribociclib）瑞博西林 。</p>

<p>储存在20°C至25°C（68°F至77°F）。存放在原始包装中。</p>

<p>在标签的其他部分中更详细地讨论了以下不良反应：</p>

<ul>
	<li>QT间隔延长</li>
	<li>肝胆毒性</li>
	<li>中性粒细胞减少症</li>
</ul>

<h4>临床试验经验</h4>

<p>由于临床试验是在各种条件下进行的，因此在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的比率进行比较，并且可能无法反映实际观察到的比率。</p>

<p>下面报告的安全性数据基于研究1（MONALEESA-2），这是一项对668名接受KISQALI（ribociclib）瑞博西林加来曲唑或安慰剂加来曲唑的绝经后妇女的临床研究。接触KISQALI加来曲唑的中位持续时间为13个月，58％的患者暴露≥12个月。</p>

<p>45％接受KISQALI加来曲唑的患者和接受安慰剂加来曲唑治疗的患者中有3％出现不良反应（ARs）引起的剂量减少。7％接受KISQALI（ribociclib）瑞博西林加来曲唑的患者和服用安慰剂加来曲唑的患者中有7％报告因ARs而导致的永久性中断。接受KISQALI（ribociclib）瑞博西林加来曲唑治疗的患者中最常见的导致KISQALI治疗停止的ARs ALT升高（4％），AST升高（3％），呕吐（2％）。止吐药和止泻药用于治疗临床症状的症状。</p>

<p>KISQALI（ribociclib）瑞博西林加来曲唑治疗的患者中有3例（0.9％）与安慰剂加来曲唑治疗的患者中有1例（0.3％）报告治疗死亡，无论因果关系如何。KISQALI（ribociclib）瑞博西林加来曲唑的死亡原因包括以下各种情况：进行性疾病，死亡（原因未知）和猝死（3级低钾血症和2级QT延长）。</p>

<p>最常见的AR（报告频率≥20％）是中性粒细胞减少，恶心，疲劳，腹泻，白细胞减少，脱发，呕吐，便秘，头痛和背痛。</p>

<p>最常见的3/4级AR（报告频率> 2％）是中性粒细胞减少，白细胞减少，肝功能检查异常，淋巴细胞减少和呕吐。</p>

<section>
<h3>药物相互作用</h3>

<h4>可能增加KISQALI（ribociclib）瑞博西林血浆浓度的药物</h4>

<p>共同施用强CYP3A4抑制剂（利托那韦）使健康受试者中的ribociclib暴露增加3.2倍。避免同时使用强效CYP3A抑制剂（如boceprevir，克拉霉素，conivaptan，葡萄柚汁，茚地那韦，伊曲康唑，酮康唑，洛匹那韦/利托那韦，奈法唑酮，奈非那韦，泊沙康唑，利托那韦，沙奎那韦和伏立康唑），并考虑替代性伴随药物，潜力较小用于CYP3A抑制。</p>

<p>如果无法避免KISQALI与强CYP3A抑制剂共同给药，则每天一次将KISQALI的剂量减少至400 mg 。</p>

<p>指导患者避免使用石榴或石榴汁，葡萄柚，所有这些都可以抑制细胞色素CYP3A酶，并可能增加对ribociclib的暴露。</p>

<h4>可能降低KISQALI（ribociclib）瑞博西林血浆浓度的药物</h4>

<p>共同给予强CYP3A4诱导剂（利福平）使健康受试者中ribociclib的血浆暴露降低了89％。避免同时使用强CYP3A诱导剂，并考虑一种替代的伴随药物，其没有或几乎没有诱导CYP3A的潜力（例如，苯妥英，利福平，卡马西平和圣约翰草（贯叶连翘/贯叶金丝桃））。</p>

<h4>KISQALI（ribociclib）瑞博西林对其他药物的影响</h4>

<h5>CYP3A底物具有狭窄的治疗指数</h5>

<p>与单独使用咪达唑仑相比，咪达唑仑（一种敏感的CYP3A4底物）与多剂量的ribociclib瑞博西林（400mg）共同给药使健康受试者的咪达唑仑暴露增加3.8倍。预计临床相关剂量为600mg的KISQALI可使咪达唑仑AUC增加5.2倍。因此，当ribociclib瑞博西林与治疗指数较窄的CYP3A底物一起使用时，建议谨慎使用。具有窄治疗指数的敏感CYP3A底物的剂量，包括但不限于阿芬太尼，环孢菌素，二氢麦角胺，麦角胺，依维莫司，芬太尼，匹莫齐特，奎尼定，西罗莫司和他克莫司，可能需要降低，因为ribociclib可以增加它们的暴露。</p>

<h4>延长QT间期的药物</h4>

<p>避免将Ribociclib瑞博西林与已知具有延长QT潜力的药物共同给药，如抗心律失常药物（包括但不限于胺碘酮，丙吡胺，普鲁卡因胺，奎尼丁和索他洛尔），以及其他已知可延长QT间期的药物（包括：但不限于氯喹，卤代呋喃，克拉霉素，氟哌啶醇，美沙酮，莫西沙星，bepridil，匹莫齐特和 恩丹西酮（iv））。</p>

<h3>QT间隔延长</h3>

<p>Ribociclib 瑞博西林已显示以浓度依赖性方式延长QT间期，QTc间期的估计平均增加超过20毫秒（22.9毫秒（90％CI：21.6,24.1））在600后给药时的平均稳态Cmax mg每日一次剂量。在研究1（MONALEESA-2）中，一名患者（0.3％）的基线后QTcF值> 500毫秒（平均一式三份），329名患者中有9名患者（3％）从基线开始增加> 60毫秒。 QTcF间隔（一式三份的平均值）。这些ECG变化发生在治疗的前四周内，并且在剂量中断时是可逆的。没有报道Torsades de Pointes的案例。昏厥KISQALI加来曲唑组有9例患者（2.7％），安慰剂加来曲唑组有3例（0.9％）。在KISQALI加来曲唑治疗组中，3级低钾血症和2级QT延长患者中有一例（0.3％）。</p>

<p>在开始治疗之前评估ECG。仅在QTcF值小于450毫秒的患者中使用Ribociclib 瑞博西林开始治疗。在第一周期的第14天和第二周期的开始大约重复ECG，并且如临床指示的那样。</p>

<p>在开始治疗之前，在前6个周期开始时，以及临床指示，监测血清电解质（包括钾，钙，磷和镁）。在开始KISQALI治疗前纠正任何异常。</p>

<p>避免在已经或有明显发生QTc延长风险的患者中使用Ribociclib 瑞博西林，包括患者：</p>

<ul>
	<li>长QT综合征</li>
	<li>不受控制或显着的心脏病，包括近期心肌梗塞，充血性心力衰竭，不稳定型心绞痛和缓慢性心律失常</li>
	<li>电解质异常</li>
</ul>

<p>避免将KISQALI与已知延长QTc间期的药物和/或强CYP3A抑制剂一起使用，因为这可能导致QTcF间期延长。</p>

<p>根据治疗期间所观察到的QT间期延长，如表4中所述KISQALI可能需要剂量中断，减少或停药。</p>

<p>在研究1中，观察到转氨酶的增加。ALT评分为3级或4级（10％对1％），Ribociclib 瑞博西林和安慰剂组分别报告AST（7％对2％）。</p>

<p>在ALT / AST升高≥3级的患者中，Ribociclib 瑞博西林加来曲唑治疗组的中位发病时间为57天。在KISQALI加来曲唑治疗组中，分辨率 ≤2 的中位时间为24天。</p>

<p>ALT或AST的同时升高大于ULN的三倍，总胆红素大于ULN的两倍，正常的碱性磷酸酶，在没有胆汁淤积的情况下，研究1中的4例（1％）患者发生，所有患者在停药后恢复Ribociclib 瑞博西林。</p>

<p>在开始用Ribociclib 瑞博西林治疗之前进行LFT。在前两个周期中每隔2周监测LFT，在随后的4个周期开始时，并按临床指示。</p>

<p>根据转氨酶升高的严重程度，Ribociclib 瑞博西林可能需要中断，减少或停用，如表3（剂量调整和肝胆毒性管理）所述。对基线时AST / ALT等级≥3级升高的患者的建议尚未确定。</p>

<h4>中性粒细胞减少</h4>

<p>在研究1中，中性粒细胞减少症是最常报告的不良反应（75％），60％接受Ribociclib 瑞博西林加来曲唑的患者报告中性粒细胞计数降低3/4级（基于实验室检查结果）。在患有2级，3级或4级中性粒细胞减少症的患者中，≥2级中性粒细胞减少的中位时间为16天。在KISQALI加来曲唑治疗组中，≥3级（恢复正常或<3级）的中位时间为15天。</p>

<p>接受Ribociclib 瑞博西林和来曲唑治疗的患者中有1.5％报告发热性中性粒细胞减少症。由中性粒细胞减少引起的治疗中断为0.9％。</p>

<p>在开始用KISQALI治疗之前进行CBC。在前两个周期中每隔2周监测CBC，在每个后续4个周期的开始，并且如临床指示。</p>

<p>根据中性粒细胞减少的严重程度，KISQALI可能需要中断，减少或停用，。</p>

<p>根据动物研究的结果和作用机制，Ribociclib 瑞博西林可以在给孕妇服用时造成胎儿伤害。在动物繁殖研究中，基于曲线下面积（AUC），在器官发生期间给予怀孕大鼠和兔子的ribociclib分别引起母体暴露的胚胎 – 胎儿毒性，其为人类临床暴露的0.6和1.5倍。建议孕妇对胎儿有潜在风险。建议具有生殖潜力的妇女在Ribociclib 瑞博西林治疗期间使用有效避孕药，并在最后一次给药后至少3周。</p>

<p>告知患者QT间期延长的体征和症状。建议患者立即联系他们的医疗保健提供者，以了解QT延长的迹象或症状。</p>

<p>告知患者肝胆毒性的体征和症状。建议患者立即联系其医疗保健提供者，了解肝胆毒性的体征或症状。</p>

<h5>中性粒细胞减少</h5>

<p>告知患者发生中性粒细胞减少的可能性，并在他们发烧时立即联系他们的医务人员，特别是与任何感染建议相关。</p>

<p>建议女性具有胎儿潜在风险的生殖潜力，并在Ribociclib 瑞博西林治疗期间和最后一次给药后至少3周内使用有效的避孕措施。建议女性在Ribociclib 瑞博西林治疗期间怀孕或怀疑怀孕时联系其医疗保健提供者。</p>

<p>建议哺乳期妇女在Ribociclib 瑞博西林治疗期间不要进行母乳喂养，并在最后一次给药后至少3周。</p>

<h5>药物相互作用</h5>

<ul>
	<li>告知患者在服用Ribociclib 瑞博西林时避免使用石榴或石榴汁，葡萄柚汁或葡萄柚汁。</li>
	<li>告知患者避免使用强CYP3A抑制剂，强CYP3A诱导剂和已知可延长QT间期的药物 。</li>
</ul>

<h4>非临床毒理学</h4>

<h4>致癌，诱变，生育能力受损</h4>

<p>尚未用Ribociclib 瑞博西林进行致癌研究。</p>

<p>Ribociclib在体外细菌回复突变（Ames）测定中没有诱变性，或在体外人淋巴细胞 染色体畸变测定或体内大鼠骨髓微核测定中致裂。</p>

<p>没有用Ribociclib 瑞博西林对动物进行生育力研究。在重复剂量毒性研究中，每天口服Ribociclib 瑞博西林持续3周，持续3周，持续时间长达26周，持续时间长达39周，睾丸萎缩性变化。结果包括睾丸中曲细精管状上皮细胞的变性和大鼠和狗的附睾中的低血脂和管腔细胞碎片以及大鼠附睾中的上皮细胞的空泡化。在大鼠≥75mg/ kg的剂量和狗的≥1mg/ kg剂量下观察到这些结果，导致全身暴露是基于AUC的最高推荐日剂量600mg /天的人体暴露的1.4倍和0.03倍，分别。这些影响可能与对的直接抗增殖有关对睾丸生殖细胞导致生精小管萎缩，并且在非给药期四周后显示出大鼠和狗的可逆性趋势。</p>
</section>
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副作用与并发症*