25-30% 的非鳞状细胞 NSCLC 中可发现 KRAS 激活突变,代表 NSCLC 中最常见的基因驱动事件。Ras 蛋白家族包括三种亚型(KRAS、HRAS 和 NRAS),85% 的 Ras 驱动的癌症是由 KRAS 突变造成,其主要负责细胞增殖、分化等信号通路的关键调控,突变可导致细胞持续恶性增殖和分裂。
2013 年,Shoket 及其团队在 KRAS-G12C 蛋白 switch-II 的后方发现了一个变构结合口袋(allosteric binding pocket),根据 KRAS G12C 的结构 GTP 结合态建立了二硫键片段的筛选模型,并鉴定了 2E07 和 6 H05,二者均与开关 II 口袋结合。这一发现为进一步的研究奠定了基础。
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