索托拉西布是一种共价、不可逆的小分子抑制剂,专门针对 KRAS G12C突变蛋白。
其作用机制可分为以下几个关键步骤:
1. 特异性识别突变位点 索托拉西布能精准识别KRAS蛋白第12位的半胱氨酸残基(这是G12C突变特有的),而正常KRAS蛋白没有这个半胱氨酸,因此药物对正常细胞影响较小,具有高度选择性。
2. 共价结合,锁定失活构象
KRAS蛋白有两种状态: 活性状态(GTP结合):开启信号传导 非活性状态(GDP结合):关闭信号 索托拉西布并不直接阻止GTP结合,而是特异性结合在KRAS G12C处于GDP结合(非活性)状态时暴露出的一个隐秘口袋(switch-II pocket)。 药物通过共价键与突变的半胱氨酸(Cys12)永久结合,将KRAS“锁”在非活性状态,阻止其重新激活。 3. 阻断下游信号通路 被抑制的KRAS无法激活下游通路(如RAF-MEK-ERK/MAPK通路),从而:
抑制肿瘤细胞的增殖 诱导细胞周期停滞 促进癌细胞凋亡(程序性死亡)