他拉唑帕尼用机制是什么?怎么起效的? 他拉唑帕尼的作用机制基于合成致死效应,通过特异性靶向BRCA1/2突变肿瘤细胞的DNA修复缺陷实现抗肿瘤作用。其核心机制包含双重作用:一方面高效抑制PARP1和PARP2酶活性,阻断DNA单链断裂的碱基切除修复(BER)途径,使未修复的单链断裂在复制过程中转化为双链断裂(DSB);
另一方面,将PARP酶“捕获”在DNA损伤位点,形成稳定的PARP-DNA复合物,持久阻断修复过程。BRCA1/2突变肿瘤细胞因同源重组修复(HRR)途径缺陷,无法修复DSB,最终因DNA损伤累积而死亡。与奥拉帕尼等传统PARP抑制剂相比,他拉唑帕尼的PARP捕获能力更强,实验显示其捕获效率约为奥拉帕尼的100倍,这种双重机制使其对BRCA突变肿瘤的杀伤效果显著提升。
同时,健康细胞依赖完整的HRR途径修复DSB,他拉唑帕尼对PARP的抑制不会完全阻断正常细胞DNA修复,因此对正常组织毒性较低。基于这一机制,他拉唑帕尼被批准用于治疗携带胚系BRCA1/2突变的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌,并在前列腺癌等HRR缺陷肿瘤中展现出治疗潜力。