他拉唑帕尼的作用机制是什么?如何起到治疗的作用? 他拉唑帕尼是一种多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂,其核心作用机制围绕DNA损伤修复通路展开。在正常细胞中,PARP蛋白负责识别和修复单链DNA断裂——当DNA单链出现缺口时,PARP会迅速结合到损伤位点,催化多聚腺苷二磷酸核糖(PAR)的合成,招募其他修复蛋白(如DNA连接酶Ⅲ、XRCC1等)完成碱基切除修复。
而他拉唑帕尼能通过与PARP的催化结构域不可逆结合,“捕获”处于DNA损伤位点的PARP蛋白,使其无法脱离DNA链,形成稳定的PARP-DNA复合物。这种复合物不仅阻断了单链DNA断裂的修复,还会在DNA复制过程中被复制叉碰撞,进一步转化为双链DNA断裂。
对于携带BRCA1/2等同源重组修复(HRR)通路缺陷的肿瘤细胞而言,双链DNA断裂无法通过高效的同源重组修复途径修复,只能依赖易错的非同源末端连接(NHEJ)等途径,导致大量DNA损伤累积,最终引发肿瘤细胞凋亡。而正常细胞因HRR通路功能完整,可通过同源重组修复弥补PARP抑制带来的双链断裂,因此他拉唑帕尼能选择性杀伤肿瘤细胞,在乳腺癌、卵巢癌等HRR缺陷型癌症治疗中发挥精准抗肿瘤作用。